ويتيليگو 1 ( برگرفته از Journal AAD)

ویتیلیگو:بررسی جامع
قسمت1.مقدمه، اپیدمیولوژی، کیفیت زندگی،تشخیص، تشخیص افتراقی، روابط(associations)، هیستوپاتولوژی، اتیولوژی و (work-up)
ویتیلیگو یک اختلال پیگمانی اکتسابی با اتیولوژی ناشناخته است که پیشرفت ماکول های سفید مربوط به فقدان انتخابی ملانوسیت ها از ویژگی های بالینی آن به شمار می آید. شیوع این بیماری در آمریکا و اروپا حدود 1% است اما گستره آن در دنیا از کمتر از 1/0% تا بیش از 8% میباشد.
زن ها غالبا بیشتر از مردان تمایل دارند که نگرانی خود درباره موضوعاتی که به زیبایی آنها مربوط میشود، را ابراز کنند. این بیماری در نیمی از بیماران تا قبل از 20 سالگی پیشرفت خود را آغاز می کند. شروع آن در سن بالا نیز رخ می دهد اما یک پدیده غیرعادی است و درصورت مواجه با آن باید نگران بیماری های مرتبط مانند کم کاری غده تیروئید، روماتیسم، آرتروز، دیابت قندی، و آلوپسی آره اتا شد. ویتیلیگوی ژنرالیزه شایع ترین تظاهر بالینی است که غالبا نواحی صورت و آکرال را در بر می گیرد. دوره این بیماری غیرقابل پیش بینی است و واکنش درمانی به آن متفاوت است. دپیگمنتاسیون منشا استرس فیزیولوژیکی شدید میباشد که کیفیت زندگی را کم می کند و خطر بیماری روانپزشکی را افزایش می دهد. در قسمت اول این سری دو قسمتی با توجه تحقیقات گذشته و حاضر، به توضیح تظاهرات بالینی clinical presentation))، یافته های هیستوپاتولوژی و فرضیه های گوناگون درباره پاتوژنز ویتیلیگو خواهیم پرداخت (( J Am Acad Dermatol 2011;65:473-91.

کلیدواژها:اتوایمون،دپیگمنتاسیون،دپیگمنته،هیپوپیگمنتاسیون،هیپوپیگمنته،لوکودرما،ماکول،ملانوست،
ملانوزوم،ویتیلیگو.

نکات کلیدی
ویتیلیگو یک اختلال پیگمنتاسیونی است که به صورت ماکول ها و پچ های سفید ظاهر میشود.
ویتیلیگو در هر سنی می تواند رخ دهد و هر دوجنسیت را تحت تأثیر خود قرار دهد.
ویتیلیگو معمولا بدون نشانه است.

 

ویتیلیگو نوعی اختلال اکتسابی پوست و غشای مخاطی است که ماکول ها و پچ های دپیگمنته از ویژگی های آن است و در اثر تخریب انتخابی ملانوسیت ها رخ میدهد. این بیماری ممکن است در هر سنی ظاهر شود؛ مواردی از این بیماری در شش ماهگی گزارش شده است. تقریبا 0.5% تا 1% مردم دنیا دچار این بیماری هستند و در نیمی از افراد قبل از 20 سالگی رخ می دهد. شیوع این بیماری بین زنان و مردان تقریبا یکسان است. نوع پوست و نژاد تأثیری در میزان شیوع این بیماری نداشته است. ویتیلیگو میتواند یک بیماری زیانبار فیزیولوژیکی به ویژه در افراد با پوست تیره باشد. چرا که این بیماری در این افراد راحت تر جلب توجه می کند. ظاهرا انتقال ژنتیکی این بیماری به روش پلی ژنیک/مولتی فاکتوری می باشد. پاتوژنز واقعی ویتیلیگو در دست بحث و بررسی است و به عوامل اتوایمون(AI)،تنشهای اکتسابی و یا اختلال نروژنیک سیمپاتتیک نسبت داده شده است.ویتیلیگو را به دو دسته عمده تقسیم می کنند:ویتیلیگوی غیرسگمنتال(NSV) که شایع تر است و سگمنتال.(SV) گروه کار اروپایی ویتیلیگو (VETF) ، NSVرا اینگونه تعریف میی کند: یک اختلال رنگدانه ایی مزمن و اکتسابی که وجود پچ های سفید غالبا سیمتریک از ویژگی های آن است که با توجه به کم کاری اساسی اپیدرمال و گاها ملانوسیت های فولیکول مو به مرور زمان اندازه آن بیشترمی شود. انتشار SV به صورت یک سویه است ممکن است به صورت نسبی یا کاملا با درماتوم تطابق داشته باشد(شکل 1). ضایعات ویتیلیگو ممکن است باعث خارش نیز شوند و مستعد آفتاب سوختگی نیز باشند. پدیده کوبنر( Koebner) شایع است(شکل 2).ویتیلیگو یک اختلال مداوم مزمن به شمار می رود ؛رپیگمنتاسیون خود به خودی نادر است و به شکل پریفولیکولی رخ می دهد(شکل 3).خیلی از افراد مبتلا اطلاعات کافی در مورد بیماری خود ندارند.در مطالعه ایی، 51.3% بیماران بر این باورند که علت بیماری آنها به مراقبت های پزشکی ضعیف برمیگردد،30% رفتار شخصی را عامل آن می دانند،25% رژیم غذایی ،21.3% وضعیت و شرایط و 20% دیگر نیز آلودگی هوا را مقصر ابتلا به بیماری می دانند.

اپیدمیولوژی
نکات کلیدی
شیوع ویتیلیگو احتمالا کمتر از 1% است اما این میزان در مناطق مختلف فرق دارد.
زنان معمولا دیرتر از مردان مبتلا می شوند.
شیوع بیماری ویتیلیگو در نوشته ها 0.5% تا 1% بیان شده است. مطالعات گسترده در چین، هند و دانمارک نشان داده است که شیوع بیماری در این کشورها به ترتیب 0.093%،0.005% و0.38% است. منطقه گجرات هندوستان بیشترین شیوع وییتیلیگو در دنیا را دارد یعنی حدود 8.8%. زنان و مردان به یک اندازه در معرض این بیماری قرار دارند. اما زنان بیشتر از مردان در صدد درمان آن هستند. میانگین سن آغاز بیماری در افرادی که سابقه خانوادگی مثبت دارند، زودتر است و از 7.7% تا بیش از50% میباشد. شیوع ویتیلیگو در زنان جوان(≤30 سال) به طور معنی داری بیشتر از مردان جوان است. شیوع اوج زنان در دهه اول و در مردان در دهه پنجم زندگی میباشد. تشخیص ویتیلیگو در تابستان و بهار بیشتر است(64.4%).

خلاصه
ویتیلیگو یک اختلال پیگمنتی است که منجر به ماکولهای سفید میشود که در هر مقطع زمانی از طول زندگی ظاهر میشوند و از نظر فیزیولوژیکی مخرب و زیانبار هستند.
ویتیلیگو در تمام تیپ های پوستی رخ می دهد و تناوب آن در زن و مرد یکسان است.
با وجود انکه اختلالات مربوط به کمبود پگمنت تفاوت گسترده ایی با هم دارند، اما برای تشخیص این بیماری بیوپسی به ندرت لازم می شود.
فرضیه ها گوناگونی در مورد اتیولوژی و همینطور شواهدزیادی که موید ارتباط پدیده اوتوایمون با زمینه ژنتیکی زیرساختی میباشند مطرح شده است.

شکل 1:ویتیلیگوی سگمنتال در سمت چپ شکم و کشاله ران

شکل 2.پدیده کوبنر در سطح مشترک بین چفت فلزی ساعت مچی و سطحی ونترال(شکمی) مچ دست.

 شکل 3.رپیگمنتاسیون خودبه خودی که به شکل فولیکولی رخ می دهد.

 

نکات کلیدی
ویتیلیگو آسیب قابل توجه به کیفیت زندگی وارد می کند.
زنان عموما بیشتر از مردان تحت تأثیر این اختلال قرار می گیرند.
ارزشیابی کیفیت زندگی بیمار در دوران ابتلا به بیماری اهمیت دارد.

ویتلیگو یک اختلال فیزولوژیکی مخرب است. حقیقت امر این است که وقوع بیماری در نواحی روباز(صورت و دست ها) تأثیر عمده ایی بر عزت نفس و خودشناسی دارد. درک برخی از جوامع از ویتیلگو بسیار پیش پا افتاده و ناچیز است و بر این باور هستند که این بیماری یک از علائم لپریا جذام یا عفونت انتقال یافته از رابطه جنسی است. در این جوامع زنان مبتلا به ویتیلیگو در مسائلی چون ازدواج و یافتن فرصت های تحصیل و شغلی با مشکل مواجه هستند. بسیاری از بیماران نگران وخیم تر شدن بیماری هستند. این امر زندگی آنها را تحت تأثیر قرار داده و نوعی احساس خجالت ، افسردگی، شرم در این بیماران پدید می آورد. ارزشیابی کیفت زندگی (QOL) باید در طی اولین مشاوره انجام گیرد. چرا که ارزشیابی شدت بیماری از نظر بیمار و پزشک با هم متفاوت است و برای ارزیابی میزان رضایت بیمار ، QOL باید در طول مدت درمان پیگیری شود. نمرات شاخص کیفیت زندگی درماتولوژی(DLQI) از 4.82 تا 14.72 است که در زیرمقیاس های(subscales) خاص(احساسات،پوشش،مسائل اجتماعی و اوقات فراغت) از مبتلایان پسوریازیس شدیدتراست. مطالعات حاکی از آن است که ویتیلیگو در مقایسه با اگزمای دست و پسوریازیس در فشار روحی و عاطفی سهم دارد و اینکه زنان بیشتر از مردان از ابتلا به این بیماری رنج می برند.در مطالعه ایی بر رو 158 بیمار مبتلا به ویتلیگو نشان داده شد که نژاد سیاه و سفید بر میزان آشفتگی و ناراحتی ناشی از این اختلال تأثیری ندارد. مبتلایان به اختلال ویتیلیگو با مشکلات جنسی و بسیاری از مشکلات فیزولوژیکی مانند اختلال خواب،افسردگی،اضطراب و ((dysthymia و اختلال سازگاری مواجه بودند. متغییرهای طبی مانند مدت بیماری،درگیری سینه و صورت ،درمان های قبلی،تیپ پوستی تیره تر،شدت بیماری بر اساس ارزشیابی بیمار و میزان بیماری، QOL ضعیف تری را پیش بینی می کنند.

تشخیص
نکات کلیدی
ویتلیگو را به سه گروه لوکالیزه،ژنرالیزه و یونیورسال تقسیم می کنند.
ویتیلیگو نوعا در نواحی مالش (friction) پیشرفت می کند که نشان دهنده کوبرنیزاسیون است.
از یک لامپ Wood می توان در تشخیص استفاده کرد؛ بیوپسی به ندرت لازم میشود.
Ponctue' و quadrichrome از نمونه های نادر ویتلیگو هستند

 

ماکول ها یا پچ های سفید یکنواخت، مجزا با حاشیه محدب پوست نرمال را احاطه میکند. با وجود این خارش اسمپتوماتک معمولا گزارش شده است. ویتیلیگو در نواحی که معمولا هایپرپگمنت میشوند مانند صورت(periorificial)، سطح پشت دست، نوک پستان، زیر بغل،ناف، استخوان خاجی و نواحی کشاله ران inguinal/ anogenital فراوان تر است.
این بیماری در اندام های انتهایی مثل آرنج ها،زانوها،انگشتان و قسمت های تا شونده مچ ها بوجود می آید.کوبرنیزاسیون به صورت تیپیکال است. لئوکوتریکیا(Leukotrichia) اغلب اوقات با دپیگمنتاسیون اپیدرمی مجاور ارتباط دارد.
 تشخیص ویتیلیگو معمولا به صورت طبی و با استفاده از لامپ Wood انجام میگیرد.لامپ Wood دستگاه اشعه ultraviolet (UV) دستی است که امواج ultraviolet A (UVA) را با طول تقریبا 365 نانومتر منتشر می کند.لامپ Wood،عکسبرداری و یا میکروسکوپی کانفوکال رفلکتانس در بافت زنده نیز به نمایش پیشرفت ویتیلیگو در طول زمان کمک می کند. انجمن درماتولوژیستهای بریتانیا توصیه هایی برای تشخیص و ارزیابی بیماران مبتلا به ویتیلیگو ارائه داده اند(جدول 1).
ویتیلیگو معمولا در نواحی درمعرض آفتاب در طول ماه های تابستان و بهار بسیار شایع می شود.آفتاب سوختگی شدید ، بارداری، ترومای پوست و استرس روحی شروع این بیمار را جلو می اندازد. روند پیشروی ویتیلیگو معمولا چه در گسترش ضایعات سانتریفوگال ویتیلیگو موجود و چه ظهور ضایعات جدید ،کند است. در مطالعه ایی پیشروی بیماری در 88.8% بیماران دارای سابقه خانوادگی مثبت، NSV،مدت بیماری طولانی تر، پدیده کوئبنر و درگیری غشای مخاطی بیشتربوده است.انتشار بسیار زیاد کوئبنریزاسیون و پیشرفت بیماری در NSV مشاهده شد.ویتیلیگو به سه نوع لوکالیزه، ژنرالیزه و یونیورسال تقسیم بندی میشود.ویتیلیگوی لوکالیزه خود به سه نوع فوکال، (شکل 5)، سگمنتال(درماتومال یا Blaschko-linear؛ شکل 1) و موکوزال تقسیم میشود. ویتیلیگوی ژنرالیزه به صورت آکروفاشال،وولگاریس(شکل 6) یا ترکیبی از هر دو است. ویتیلیگوی یونیورسال بیش از 80% پوست را درگیر می کند. ویتیلیگو ژنرالیزه شایعترن نوع ویتیلیگو است. انگشتان، زیربغل، مچ ها و کشاله ران ، ((orifices مانند دهان، چشم ها و اندام تناسلی درگیر ویتیلیگوی ولگارس میشوند. SV معمولا در دوران کودکی در درماتوم تریژیمنال همراه با پولیوزیس آغاز میشود و معولا پایدار و همیشگی است.ویتیلیگوی ژنرالیزه بعدها در نواحی در معرض فشار، friction ، و یا تروما آغاز می شود و به صورت ناگهانی افزایش میابد. مو نیز در مراحل بعدی تحت تأثیر قرار می گیرد. غالبا سابقه خانوادگی یا شخصی اختلالات AI(اتوایمیون) وجود دارد. بدترین QOL در بیمارانی دیده میشود که ویتیلیگوی یونیورسال دارند. comorbidities AI در این بیماران دیده میشود. علاوه بر این ،سابقه بیماری در این بیماران مثبت است.

ویتیلیگوی ponctue' نادر است؛ ماکول های آملانوتی به شکل کاغذ رنگی و گسسته بر روی پوست عادی یا هایپرپیگمنت رخ می دهند. ویتلیگوی تریکروم(سه رنگی) به رنگ برنزه است که وسعت آن در پوست معمولی و دپیگمنته متغیر است. بر اساس هیستوپاتولوژی، سلول های التهابی، سلول های لانگرهانس و ملانوفاژها در این ناحیه برنزه متوسط، بیشتر از پوست معمولی یا پوست مبتلا به ویتیلیگو است.تعداد ملانوست ها در پوست مبتلا به ویتلیگو بیشتر است و در پوست معمولی کمتر است. ویتیلیگوی کوادریکروم( چهاررنگ) دارای هایپرپیگمنتاسیون حاشیه ایی یا پری فولیکولی بیشتری بود؛ این امر در تیپ های پوستی تیره و در نواحی رپیگمنتاسیون شایع تر است.ویتیلیگوی آبی به دلیل نبود ملانوسیت های اپیدرمی و وجود ملانوفاژهای درمی متعدد رنگ آبی- خاکستری به خود میگیرد. ویتیلیگوی التهابی( یا وتیلیگوی توام با کناره های ملتهب) بیانگر اریتم در حواشی ماکول های دپیگمنته است.
برای بررسی و کشف دپیگمنتاسون ژنیال در صورت وجود، آزمایش کل پوست بدن الزامی است. میزان TSH( هورمون محرک تیروئید) و CBC بویژه با پیشرفت علائم و نشانه ها باید لحاظ شود .آنتی بادی های آنتی تیروئید پراکسیداز و یا آنتی تیروگلوبولین بویژه در صورت وجود علائم بیماری تیروئید ارزش صرف وقت را دارند.

شکل 4. ماکول ویتیلیگوی بارز-به دپیگمنتاسیون و حاشیه های محدب توجه کنید.

جدول1: توصیه های انجمن درماتولوژیست های بریتانیا

---

• • تشخیص ویتلیگو در صورت presentation کلاسیک سرراست و مستقیم است
  • وقتی presentationاِتیپیکال باشد، موارد برای ارزشیابی تخصصی باید به درماتولوژیست ارجاع داده شود
  • در افراد بزرگسال مبتلا به ویتیلیگو،ازمایش خون جهت بررسی عملکرد تیروئید باید لحاظ شود
  • Wood’s lamp در تعیین وسعت و فعالیت ویتیلیگو و همچنین ارزیابی پاسخ به درمان می تواند موثر باشد
  • پاسخ به درمان در ویتیلیگو باید در زمینه سابقه طبی مد نظر قرار گیرد که تشخیص که رپیگمنتاسیون همزمان رخ می دهد اما شایع نیست.
  • متخصصان بالینی باید تأثیرات ویتیلیگو بر کیفیت زندگی و سایکولوژیکی بیماران را مورد ارزشیابی قرار دهند
  • در آزماشات بالینی ویتیلیگو،بهبود بیمار مهمترین مقیاس نتیجه است.

  • ---

با اقتباس از Gawkrodger و دیگران

هیچ سیستم staging استاندارد جامع و بین المللی تا امروز برای ویتیلیگو ارائه نشده است. گروه کار اروپایی ویتیلیگو (VETF) در سال 2007 سیستمی ارائه داد که میزان، staging و گسترش ویتیلیگو را ارزیابی و برآورد می کند. بواسطه یک سیستم staging اصولی، امکان مطالعات اپیدمیولوژیک بین المللی گسترده تر فراهم می شود و در نتیجه ویژگی های اختلال را بهتر و بیشتر می توان شناخت و مقایسه معنادار آزمایشات بالینی با مودالایته های درمانی مشابه یا متفاوت امکان پذیر خواهد شد.

تشخیص افتراقی
نکات کلیدی
-تشخیص افتراقی ویتیلیگو گسترده و وسیع است
-عواملی شغلی و (iatrigenic) دپیگمنتاسون، در ایجاد بیماری هایی مثل ویتیلیگو نقش دارند
-اختلالات رایج با پرزنتاسیون((presentation مشابه، شامل نووس دپیگمنوتوس
، Idiopathic gottate hypomlanosis است

تشخص افتراقی وتیلیگو گسترده و وسیع است(جدول 2)؛ بااینحال،داشتن شرح حال خوب همراه با معاینه فیزیکی و کاربرد بجا و مناسب هیستوپاتولوی به تشخصیص آسان و درست کمک می کند(شکل 8).لوکودرمای شیمیایی و ویتیلیگوی شغلی در ابتدا در اثر دپیگمنتاسیون تماسی ایجاد می شود . اما بعدا به سایر نواحی بدن گسترش میابد. دترجنت ها، عطر، رنگ، شوینده ها، حشره کش ها،کاندوم های لاستیکی ، دمپایی های لاستیکی،کفش و جوراب مشکی، خط چشم، خط لب، رژلب، خمیردندان، مواد ضدعفونی حاوی مشتقات فنولی و صابون "ضد میکروب" حاوی یدید جیوه عامل لوکودرمای شمیایی هستند.ویتیلیگوی شغلی در افرادی بوجود می آید که با مشتقات کاته کولی فنولی مانند اتر مونوبنزیل، هیدروکینن، فنول بوتیل پارترتیاری ، کاته کول بوتیل پاراترتیاری ، فنول آمیل پاراترتیاری ، اتر مونومتیل هیدروکینن و هیدروکینن سر و کار دارند.دپیگمنتاسیون در کفاش ها و کسانی که با ترکیبات حاوی آرسنیک تماس دارند نیز گزارش شده است. نووس دپیگمنته نوعی هیپوپیگمنتاسیون سگمنتال است که در سال اول زندگی قابل شناسایی است و اندازه آن متناسب با رشد کودک ثابت است(شکل 9).تعداد ملانوسیت ها نرمال است اما تولید پیگمنت ملانین کاهش میابد.با Wood’s lamp، اختلاف بین پوست معمولی و پوست ضایعه دیده نسبت به ویتیلیگو کمتر جلب توجه می کند. Piebaldismنوع بیماری غالب اتوزومی است که در هنگام تولد خود را نشان می دهد بدین گونه که خط میانی قدامی سر دپیگمنته شده و کاکل موی پیشانی به رنگ سفید در میاید (poliosis). انتشار بر روی پیشانی و ساق پا به تأئید تشخیص بیماری کمک می کند.

جدول 2:تشخیص افتراقی در ویتیلیگو

---

لوکودرمای ناشی از مواد شیمیایی(غالبا بواسطه شغل و حرفه)
فنول ها و سایر مشتقات
عفونت ها
لیشمانیازیس
جزام
آنکوسرکیازیس
کچلی قرمزرنگ
ترپونماها(پینتا و سیفلیس)
سندروم های ژنتیکی
هیپوملانوز ایتو
Piebaldism
اسکلروز زائده ایی
سندروم Vogt-Koyanagi-Harada
سندروم Waardenburg
هیپوپیگمنتاسیون پس از التهاب
درماتیت آتوپیک/درماتیک تماسی آلرژیکی
درماتیک سکه ایی((Nummular
هیپوپیگمنتاسیون ناشی ازرادیوتراپی و فوتوتراپی
پیتیریازیس آلبا
هیپوپیگمنتاسیون پس از زخم(اسکار)
پسوریازیس
لوپوس سیستمیک
دپیگمنتاسیون ناشی از داروی های سیستمیک یا توپیکال
نئوپلاستیک
ملانومای آملانوتیک
Halo nevus
لوکودرمای مرتبط با ملانوما
Mycosis fungoides
ایدیوپاتیک
Idiopatic guttae hypomelanosis
Lichen sclerosus et atrophicus
Lichen striatuselike leukoderma
ملاسما( ناشی از تفاوت رنگ بین پوست روشن تر و تیره تر)
هیپوملانوز ماکولی پیشرونده (یا اکتسابی)
Nevus anemicus
دپیگمنتوس و هیپودپیگمنتوس نووس

---

ارتباطات و سندرم ها
نکات کلیدی
وتیلیگو با اختلالات اتوایمنی مانند بیماری تیروئید ، دیابت،کم خونی شدید و پسوریازیس ارتباط دارد.
با یافته های بینایی و شنوایی ارتباط دارد.
می تواند قسمتی از سندروم های گوناگونی چون اکتودرمال دیسپلازی polyendocrinopathy candidiasis اتوایمیون و سندروم اشمیت باشد.

 

شکل 5. ویتیلیگوی آکروفشیال در یک زن آفریقایی-آمریکایی که ناحیه صورت را تحت تأثیر قرار داده است.
 

شکل6. ویتلیگو ولگاریس بر روی سینه و پشت ساق دست

شکل 7. Ponctue' ویتلیگو، نوعی ویتیلیگو که ماکول های آملانوتی کوچک،پراکنده و شبیه کاغذ رنگی از ویژگی های آن است.

ویتیلیگو با بسیاری از اختلالات عمده اتو ایمیون نیز ارتباط دارد(جدول 3).ارتباط با اختلالات تیروئیدی AI(هیپوتیروئیدی و هیپرتیروئیدی) اساسا ثابت شده است. این اختلالات در 24% مبتلایان به ویتیلیگوی pediatric وجود دارد. در مطالعه ایی بیماری تیروئید در 18.5% از 15126 بیمار مبتلا به ویتیلیگو شناسایی شد.شیوع بالای آنتی بادی میکروزومی تیروئید در بیماران مبتلا به ویتیلیگو و اعضای خانواده اشان یافت شد. در عوض، ویتیلیگو در افراد دارای اختلالات تیروئید AI شایع تر است.
احتمال ابتلا به اختلال Auto Imune در بیماران مبتلا به ویتیلیگوی ژ‍نرالیزه بویژه در صورتی که بیمار سابقه خانوادگی داشته باشد، بیشتر از بیماران ویتیلیگوی سگمنتال است.در یک مطالعه کنترل شده بر روی 226 بیمار مبتلا به ویتیلیگو مشخص شد که شیوع آنتی بادی antiesmooth(25.7%) آنتی میکروزمومی(7.1%) و antinuclear(12.4%)‌ بیشتر است.
از بین 717 بیمار مبتلا به ویتیلیگو که بین سال های 1976 و 1981 در Mayo Clinic دیده شدند، 29 بیمار(4.04%) دارای پسوریازیس همزمان(concurrent) بودند که نسبت آن در افراد دارای پوست معمولی و بیماران وتیلیگو برابر بود. .حدود 20% بیماران مبتلا به ویتیلیگو از کم شنوایی رنج میبرند که علت آن هم اختلالات کارکردی سلول های واسطه ایی (intermediate) (ملانوسیت ها) عروق (stria vascularis) است.
ناهنجاری های چشمی موجود در حدود 40% بیماران شامل نابهنجاری های مشیمیه ایی، (uveitis)، (iritis) و تا حدودی اختلال پیگمنت قاعده ایی می باشد. ظاهرا رابطه جالبی بین ملانوما و ویتیلیگو وجود دارد. زیرا پیشروی ویتیلیگو در بیماران مبتلا به ملانومای متاستاتیک حکایت ازsurvival امیدبخش و مطلوب دارد. مکانیسم پاتولوژیک که منجر به ویتیلیگو می شود باعث تخریب سلول های پیگمنت بدخیم نیز می شود. به عبارت دیگر، شواهد نشان می دهند که شیوع ملانوما در بیماران مبتلا به ویتیلیگو بیشتراست و برعکس.علاوه بر این، طبق گزارشات سرطان پوست غیرملانومایی در افراد مبتلا به ویتیلیگو نسبتا بیشتر بوده است اما آنقدری نبوده که اهمیت آماری داشته باشد.

ویتیلیگو با سندروم های متعدد ارتباط دارد(جدول3). مبتلایان به دیسپلازی اکتودرمی polyendocrinopathy candidiasis اتوایمون (APECED)/ سندروم پلی آندوکرین اتوایمون نوع 1 (APS1)/ سندروم اتوایمون چندغده ایی، نوع 1 (PGA1) ترکیبی ازبیماری ادیسون، هیپوپارائیدویسم،دیسپلازیای اکتوردمی و کاندیدیاز مخاطی-پوستی مزمن را نشان می دهند اما احتمالا به (alopecia areata)، ویتلیگو، سندروم سو جذب،هیپوگنادی ، آنمی پرنیشیوز،هپاتیت مزمن فعال ، (corneal dystrophy) و (enamel dystrophy) نیزمبتلا هستند. در مطالعه ایی بر روی 68 بیمار مبتلا به APECED مشخص شد که 13 نفر مبتلا به بیماری وتیلیگو هستند.سندروم اشمیت/ APS2/PGA2نوعی ناهنجاری غالب اتوزومی است که بیان متغیر دارد. این سندروم همانند APECED، همراه با ناتوانی چندغده ایی( بیماری ادیسون، هیپوتیروئیدیسم و بیماری دیابت نوع 1) و گاها ویتیلیگو و یا کاهش فعالیت بیضه یا تخمدان خود را نشان می دهد.
بیماری Vogt-Koyanagi-Harada نوعی اختلال سیستمیک نادر سلول T است که از مشخصه های آن می توان به التهاب مجموعه عنبیه، مننژیت , اختلال شنوایی, آلوپسی, خاکستری شدن زودرس موضعی مو (poliosis)،وزوز کوش و ویتیلیگو (8-100%) اشاره کرد.

 
شکل 8 . پروتوکل ارزیابی و تشخیص ویتیلیگو

 

شکل 9. دپیگمنتوس نووس به صورت هیپوپیگمنتاسیون ظاهر مشود که معمولا مادرزادی یا در یک سالگی قابل مشاهده است.

جدول 3.اختلالات و سندروم های احتمالی مرتبط با ویتیلیگو(به ترتیب الفبا)

---

شایع ترین ارتباطات:
بیماری ادیسون
بیماری آلوپسی
درماتیت آتوپیک
بیماری تیروئید
اتوایمون
کهیر مزمن
دیابت
Halo nevi
Hypoacusis
هیپوپاراتیروئیدیسم
ایکتیوز
ناهنجاری های چشمی
 (Pernicious anemia)
پسوریازیس
آرتریت روماتوئید

روابط نادرتر
Acrokeratosis paraneoplastica Bazex
سندروم (Alezzandrini)
سندروم APECED
آسم
Ataxia-telangiectasia
ناشنوایی
دیستونی(dystonia) غیرواکنشی به DOPA
HIV
سارکوم Kaposi
ملانوما
سندروم MELAS
IBD
اختلال گاما گلوبولین ها خون
مورفه
LSA
میاستنی گراو
سرطان پوست غیرملانومی
پمفیگوس ولگاریس
سارکوئیدوز
سندرم اشمیت
SLE
سندرم Turner
سندروم Vogt-Koyanagi Harada

---

APECED، دیسپلازی Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal

سندروم Kabuki یک اختلال نادر است که از مشخصات آن می توان تأخیر در رشد، نابهنجاری های صورت ،بیماری های قلبی عروقی مادرزادی،ناهنجاری های اسکلتی و دست و پا و قامت کوتاه اشاره کرد. ناهنجاری های اتوایمون مربوطه عبارتند از پورپورای ترمبوسیتوپنیک ایدیوپاتیک ITP،
آنمی همولیتیک،تیروئیدیت و ویتیلیگو. سندروم Alezzandrini خود را با اختلالاتی چون ویتیلگوی یکطرفه صورت،ناشنوایی،خاکستری شدن زورد رس موضعی مو و احیای Tapetoretinal بروز می دهد.آنسفالومیلوپاتی میتوکندریایی،اسیدوز لاکتیک و اپیزودهای شبه تیک. سندروم (MELAS) که نوعی اختلال میتوکندریایی است، با نابهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، کاهش شنوایی حسی-عصبی،دیابت قندی و کاردیومیوپاتی همراه است. در این سندروم در مطالعه ویتیلیگو در 11% (3/28) بیماران مبتلا به MELAS خود را نشان داد.

جدول 2: تشخیص های افتراقی ویتیلیگو

---

هیستوپاتولوژی
نکات کلیدی
هیستوپاتولوژی به تأیید تشخیص ویتیلیگو کمک میکند.
وقتی ملانوسیت ها وجود نداشته باشند، نفوذ معدود سلول التهابی آشکار می شود
ضایعات فعال یا اکتیو دارای درماتیت لیکنویید شکل میباشند.
ایمونوهیستوشیمی، فقدان کامل ملانوسیت ها در پوستی که در کراتینوست های خود هنوز دارای گرانول های (دانه های) ملانین است را بررسی می کند

---

ارزیابی هیستوپاتولوژیک به تمایز ویتیلیگو از سایر اختلالات و موقعیت های مبهم کمک می کند..ملانوسیت های موجود بر روی کناره پگمنته پوست ویتیلیگویی، بزرگتر، غالبا حفره دار و دارای زائده های بلند دندریتی پر از گرانولهای ملانین می باشند. DOPA که ملانوسیت های فعال را میابد و HMB45(آنتی- GP100)، Mel-5(آنتی- TRP1) و NKI/beteb (آنتی- pMel-17) که هر دوملانوسیت فعال و غیرفعال را میابد ،.یک کوکتل pan-melanoma(HMB45 + tyrosinase + MART-1؛ Concor، CA) قادر است بازده را به حداکثر برساند(شکل 10).

مروری بر 74 نمونه ویتیلیگوکه تا کنون یافت شده اند :(1) نبود پیگمنت وحفره ایی شدن (suprabasal) در تمام شرایط(شکل 11)؛ (2) تغییرات التهابی،که اغلب شامل تغییرات کوتاه مدت میشود.(3) تغییرات استحاله ایی و دژنره بیشتر در موارد طول کشیده(long-standing)؛(4) ؛(5) نفوذ سلول التهابی تک هسته ایی اطراف عروق در 30% (6) اپیدرمی نازک در 53% ؛(7) محو اتصال درمواپیدرمی در39% ؛(8) نفوذ سلول التهابی اطراف عروق در29% ؛ (9)‌ دژنره غده عرق در 72% ؛(10) دژنره فولیکول مو/ (sebaceous gland) در38% ؛(11) دژنره عصب پوستی در78% ؛ و (12) دژنره انتهای عصب در 91% موارد.تعداد سلول هایی که c-kit را در بیماری وتیلیگو بیان می کنند در کناره اپیدرمی ضایعه در مقایسه با اپیدرم سالم به طور قابل توجهی کاهش میابد و در مرکز ضایعه اصلا وجود ندارد(شکل 12).علاوه بر این، موهای مشکی درون پچ های ویتیلیگو دارای ملانوسیت هستند.طول دوره بیماری ارتباط معکوس با حضور ملانوسیت های موجود درفولیکول های مو دارد.ملانوسیت ها در موهای سفید اصلا وجود ندارند و فقدان آنها 100% است.

اتیولوژی
نکات کلیدی
عامل بیماری ویتیلیگو ناشناخته است
فرضیه اتوایمون بهترین نظریه مورد تأیید و حمایت در این باره است.

نظریه های سیتوتوکسیک و نروهومورال(neurohumoral)
فرضیه های جدید بر melanocytorrhagy و کاهش بقای ملانوسیت متمرکز هستند.

 

عوامل و علل آسیب به ملانوسیت ها و از بین رفتن آنها در پوست ، هنوزمشخص نیست؛فرضیه های پاتوفیزیولوژیکی متعددی در این باره وجود دارد؛ از برجسته ترین آنها می توان به اتوایمون، نروهومورال و اتوسیتوتوکسیک اشاره کرد؛هیچ یک از این موارد به تنهایی عامل نیست و به نظر می رسدهر کدام تأثیر نسبی داشته باشند.
نظریه که در حال حاضر دراین باره وجود دارد این است که ویتیلگو گروهی از اختلالات پاتوفیزولوژیک (هتروژنوس) با فنوتیپ مشابه را نشان می دهد. نظریه (convergence theory) بیان می کند که استرس،انباشته شدن ترکیبات سمی،عفونت و آلودگی ،اتوایمیون، جهش ها،محیط سلولی تغییر یافته و مهاجرت مخرب ملانوسیت همگی به پاتوژنز کمک می کنند. مکانیسم های اتوایمون احتمالا زمینه ویتلیگوی ژنرالیزه هستند. در حالی که یک پدیده موضعی تر (مثل پدیده نوروهومورال) مسئول ویتیلیگوی سگمنتال و فوکال می باشد.

شکل 11. یک شکل حاشه ایی مشبک نسبتا effaced با واکوئلی شدگی suprabasal و سلولهای واضح suprabasal پراکنده وجود دارد.درم حاوی سلول های التهابی است. هیچ پیگمان ملانینی مشهود نیست.( هماتوکسیلین- ائوزین؛بزرگنمایی اصلی 330×).

ژنتیک
با وجود اینکه اکثر موارد ویتیلیگو به صورت پراکنده (sporadic) هستند حدود 20% بیماران وجود سابقه خانوادگی را گزارش می دهند. فراوانی ویتیلیگو در بین بیماران هم نژاد سفیدپوست 6.1% است یعنی افزایش 18 برابری جمعیت مورد مطالعه. فراوانی ویتیلیگو در بین بستگان درجه یک جمعیت های سفید پوست،هندی-پاکستانی و اسپانیولی به ترتیب 7.1%،6.1% و 4.8% است. در حالی که فراوانی جهانی 0.14% تا 2% برآورد شده است. مطالعات اپیدمیولوژی حاکی از این است که ویتیلیگو به شکل چند عاملی، غیرمندلی و پلی ‍ژنیک(polygenic) با نفوذ ناقص به ارث برده می شود. آلل های بازگشتی(Recessive) در لوکوس های (locus) جدا از هم متعدد به صورت اپی استاتیکال در پیشرفت وتیلیگو عمل می کنند.دوقولوهای مونوزیگوت با DNA همسان فقط 23% همخوانی در پیشرفت ویتیلیگو دارند و این نشانگر یک مولفه غیرژنتیکی قابل توجه می باشد.در نتیجه،فنوتیپ های مختلفی با ژن های مختلف استعداد ژنتیکی و عوامل محیطی ارتباط دارد.

جدول 3:اختلالات وسندروم هایی که احتمالا با ویتیلیگو ارتباط دارند(به ترتیب الفبا).

در بین بیماران وتیلگو ،20% مبتلا به بیماری تیروئید(افزایش 8 برابر بیشتر از جمعیت عام) بویژه هیپوتیروئیدیسم هستند.مشابها، سایر اشکال بیماری های اتوایمون و سندروم های پلی آندوکرین (polyendocrine) اتوایمون نیز با افزایش مواجه هستند(جدول 3).
 

شکل 10. پوست ویتیلیگویی (A) تنها دارای دو سلول مثبت پان ملانوما(panmelanoma) (رنگ قرمز) در مقایسه با تعداد نرمال ملانوست ها در پوست غیرمبتلا (B) میباشد. بسیاری از کراتینوسیت های بازال هنوزدارای مقدار زیادی پیگمنت ملانین در درون خود هستند. یافته مشترک ضایعات ویتیلیگویی که زود اجاد میشوند و هنوز کاملا دپیگمنته نشده اند.( (HMB45 1 تیروزیناز 1 MART-1؛ Biocare Medical، Concord،کالیفرنیا).

شکل 11. یک شکل حاشه ایی مشبک نسبتا محو با واکوئلی شدگی suprabasal و سلولهای واضح suprabasal پراکنده وجود دارد.درم حاوی سلول های التهابی است. هیچ پیگمنت ملانینی مشهود نیست.( هماتوکسیلین ائوزین؛بزرگنمایی اصلی 330×).

مطالعات ارتباط ژنتیکی
هاپلوتیپ های آنتی ژن لوکوسیت انسانی(HLA) به حساسیت ویتیلیگو کمک می کند. HLAs-A2،-DR4،-DR7 و -DQB1*0303. قومیت ها و نژادهای مختلف حساسیت های مختلف مرتبط با HLA دارند(جدول IV).قویترین ارتباطات ویتیلیگو با هاپلوتیپ های خاص HLA ظاهرا در خانواده ها و بیماران مبتلا به سندروم های اتوایمون/التهابی مرتبط با ویتیلیگو وجود دارد که بیشتر موید نوعی زمینه مزاجی اتوایمونی است.علاوه بر این چندین ژن کاندید و لوکاس ژنتیکی مرنبط با ویتیلیگو نیز وجود دارد(جدول V).این ژن ها در برخی بیماری های اتوایمون نشان داده شده اند و احتمالا به عنوان لوکاس های التهابی/اتوایمون کلی شبیه HLA عمل می کنند.یکی از متاآنالیزهای اخیر نشان داد که پلی مرفیسم های کوچک و ویژه نوکلئوتید در آنتی ژن لنفوسیت T سیتوتوکسیک که تنظیم کننده فیدبک منفی و اساسی فعالسازی و تکثیر سلول به شمار می رود فقط در افراد مبتلا به بیماری ایمون همراه(concomitant) به ویتیلیگو ربط داده شده اند.
پروتئین تیروزین فسفاتاز نوع غیررسپتور ،ژن لنفوئید پروتئین تیروزین فسفاتاز را کدگذاری می کند.این ژن فعالسازی سلول T را به طور منفی تنظیم می کند.یک آلل اختصاصی با وتیلیگوی ژنرالیزه ارتباط دارد که بدون دیگر بیماری های اتوایمون همراه رخ می دهد. ژن مانوز متصل به لکتین ، یک لکتین وابسته به کلسیم است در هنگام ‌(aberrant) زمینه را برای انواع عفونت ها و بیماری های اتوایمون فراهم می کند. افزایش فراوانی یک الل در بیماران مبتلا به ویتیلگو ایجاد شد که حاکی از آن است که این افزایش به حساسیت در برابر بیماری کمک می کند. NACHT leucine rich-repeat protein 1 (NALP1) تنظیم کننده اصلی سیستم ایمون است که مسیرهای التهابی را برای آنتی ژن های ناشناخته تحریک می کند. علاوه بر این ژن اصلی حساسیت به بیماری نیز هست که ارتباط اپیدمولوژی با ویتیلیگوی ژنرالیزه و سایر بیماری های اتوایمون از قبیل بیماری تیروئید اتوایمون،آنمی پرنیشیوز،لوپوس سیستمیک و بیماری ادیسون دارد.
بالاخره اینکه نتایج یکی از مطالعات نشان داد که مناطق پروموتر متغیر X-box binding protein 1 (XBP1) با بیماری ویتیلیگو در جمعیت Chinese Han ارتباط دارد و اینکه XBP1 در ویتیلیگو افزایش میابد. محصول ژن XBP1 که پروتئین متصل به DNA است با HLA-DR واکنش می دهد و بدین ترتیب در پیشروی بیماری ویتیلیگو نقش دارد.

مطالعات رابطه (linkage) ژنتیکی
اولین آنالیز رابطه گسترده یک ژنوم لوکاس با نام AI susceptibility 1 (AIS1) واقع در کروموزوم 1p31.3-p32 را آشکار کرد که با بیماری ویتیلیگو و سایر بیماری های اتوایمون در یک خانواده چند نسلی و بزرگ ارتباط داشت. لوکاس AIS1 در مطالعات بعدی ثابت شده است.در منطقه AIS1 یک وایانت(variant) پروموتر در FOXD3 وجود دارد که به عنوان ژن عامل رونویسی رویانی(embryonic) عمل می کند و این عامل پیشرفت و تمایز ملانوبلاست را تنظیم می کند. در سایر مطالعات، سایر ژن های حساسیت مانند سیگنال های linkage بر رو کروموزوم های 7(AIS2)، 8(AIS3) و 17p شناسایی شد.لوکاس کروموزوم 17 احتمالا مطابق با SLEV1 است که با لوپوس اریتماتو سیستمیک و ویتیلیگو ارتباط دارد.ارتباط های (linkages) AIS1, AIS2و SLEV1 در خانواده های مبتلا به ویتلگو و بیماریهای اوتوایمون رخ می دهد . در حالی که AIS3 با یک زیرگروه خانوادگی بدون اتوایمون ارتباط دارد. اخیرا در مطالعات linkage ،لوکاس های روی کروموزوم های 7 و 9 شناسایی شد. این دو کروموزوم ارتباط معنی داری با ویتیلیگو داشتند و با NALP1 نیز واکنش می دهند.

فرضیه اتوایمون
شواهد اساسی در مورد تخریب immunemediated ملانوسیت ها وجود دارد. بیماران مبتلا به ملانوما که هپوپیگمنتاسیون در آنها رخ می دهد (prognosis) بهتری از بیماری دارند و این حاکی از آن است که یک پاسخ ایمیون مشترک به ملانوسیت ها مسئول هیپوپیگمنتاسون و کنترل تومور است.ویتلیگویی که تازه شروع شده (New-onset) منتج به ترانسپلانت مغز استخوان یا تزریقات لمنوسیت برای درمان لنفوم و لوسمی شده است.در نتیجه،شدت هیپوپیگمنتاسیون در مدل حیوانی ویتیلیگو یعنی جوجه Smyth باسرکوب فعالیت سلول T توسط سیکلوسپورین A و فعالیت سلول B از طریق برسکتومی نوزادی کمتر میشود.

ایمنی هورمونی.آنتی بادی های موجود در سرم بیماران مبتلا به ویتیلیگو عبارتند از آنتی بادی آنتی ژن های سلول پیگمان سطحی،آنتی ژن های سلول پیگمان درون سلولی و آنتی ژن های سلول بدون پیگمنت(آنتی ژن های معمولی بافت).
اولین آنتی ژن ها،آنتی ژن های سطح سلول با وزن 35، 40 تا 45، 75 ،90 و 150 kDa میباشند.رایج ترین آنتی ژن ها عبارتند از VIT 40/75/90؛ کم تکرارترین آنها آنتی بادی های مولکول های 35 تا 150 kDa میباشد.آنتی ژن های VIT 40/75/90 در 83% بیماران مبتلا به ویتیلیگو وجود دارد. در حالی که این میزان در کنترل ها 7% است. تنها VIT 90 فقط در سلولهای پیگمنت یافت مشود. در حالی که VIT 40 و VIT 75 از آنتی ژن های شایع هستند و در هر دو سلول پیگمنتی و غیرپیگمنتی وجود دارند. باوجود اینکه این آنتی بادی ها اختصاص نیستند. اما ملانوسیت ها در مقایسه با کراتینوسیت ها یا فیبروبلاست ها نسبت بهآسیب سمی یا immune-mediated حساسیت خیلی بیشتری دارند و درنتیجه کمترین آسیب از آنتی بادی های غیراختصاصی آسیب کشنده وارد به ملانوسیت ها را کاهش میدهد اما این کاهش آسیب کشنده برای سلولهای مجاور رخ نمی دهد.

 
شکل12 یک سلول مثبت c-kit واحد (قرمز) در لایه بنیادی پوست ویتیلیگویی (A) در مقابل عدد عادی که در پوست غیرآلوده (B) دیده میشود وجود دارد. علاوه بر این،کاهش چشمگیر پچ پیگمنت ملانین در ویتیلیگو (A)در حالی که پوست عادی (B) توزیع همگن گرانول ها ملانین در اپیدرمی تحتانی را نشان می دهد.(لکه c-kit(DAKO، Glostrup، دانمارک)؛بزرگنمایی اصلی:× 320).

تیروزیناز و پروتئین های 1و2 مرتبط با تیروزیناز (TRP-1 و TRP-2) از آنزیم های اصلی سنتز ملانین وافع در ملانوزوم ها میباشند.درصد بیماران ویتیلیگوی دارای آنتی بادی این آنتی ژن ها بسیار متفاوت بوده است. از اینرو نقش آنها هنوز مشخص نیست.
آخر از همه آنکه،آنتی بادی SOX9 و SOX 10(عوامل رونویسی درگیر در تمایز سلول ها مشتق از crest عصبی) در بیماران دارای APS1 و بیماران ویتیلیگویی فاقد بیماری همراه آشکارشد که حاکی از نقش کلی بالقوه در ویتیلیگو است.یک رابطه مستقیم بین میزان آنتی بادی و فعالیت بیماری وجود دارد. سرم بیمار مبتلا به ویتیلیگو قادر است در محیط آزمایشگاه از طریق فعالسازی مکمل و سیتوتوکسیسیتی سلولی وابسته به آنتی بادی ،ملانوسیت هارا تخریب کند و آنتی بادی ها مربوطه نیز می توانند در بافت زنده به ملانوسیت ها آسیب برسانند.

ایمنی سلولی.واضح و روشن است که ایمنی سلولی تغییریافته با تلفیق یک پاسخ هورمونی در ویتیلیگو وجود دارد.پوست اطراف ضایعه(perilesional ) به ظاهر نرمال با تغییرات مخرب در ملانوسیت ها ،واکوئلی شدن سلول هایلایه بازال ،نفوذ لمنوسیتی و ملانوفاژ های موجود در درم فوقانی می باشد که همه این موارد در ضایعاتی که گسترش فعال دارند برجسته تر است. سلول های T اپیدرموتروپی در پوست اطراف ضایعه(perilesional ) با افزایش نسبت CD8/ CD4مواجه است، بسیاری از این سلول ها آنتی ژن لمفوسیت پوستی درون پوست رابیان می کنند و ملانوسیت های باق مانده را به کرات کنار هم قرار می دهد. سلول های T علاوه بر این مولکول های فعالسازی interleukin-2 (CD25)، کمپلکس histocompatibility اصلی 2 (بویژه HLA- DR) را بیان می کنند و اینترفرون-گاما را ترشح می کنند.اینترفرون-گاما با افزایش بیان چسبندگی درون سلولی مولکول 1 باعث مهاجرت سلول T به پوست میشود. خون محیطی بیماران مبتلا به ویتیلیگو حاکی از تعداد زیاد سلولهای CD8+ T مختص Melan-A با آنتی ژن لمفوست پوستی میباشد و شمار آنها احتمالا با میزان بیماری ارتباط دارد.سلولهای Tسیتوتوکسیک که به صورت کلونال(Clonally) از یک هاله ویتیلیگویی شکل اطراف گسترش یافته اند شبیه به سلول های T توموردار میباشند. علاوه بر این ایمون سازی با پپتید Melan-A به منظور افزایش پاسخ ایمنی به ملانوما منجربه نواحی وپتیلگویی و عود ملانومای مرتبط با کسترش اولیگوکلونال سلول CD8+ T مخصوص Melan-A/MART-1 در سرم و ضایعات بیمار میشود.

 جدول 4: هاپلوتیپ های آنتی ژن لوکوسیت انسانی برجسته در بیماران مبتلا به ویتیلیگو با قومیت های مختلف

فرضیهنوروهومورال(Neurohumoral hypothesis)
اختلال در تنظیم (Dysregulation) سیستم های عصبی چه درسطح لوکال و چه سیستمیک به ملانوسیت های ویتیلیگو آسب میرساند. در تأیید این مطلب باید گفت که ملانوست ها و عصب ها هر دو ناشی از سلولهای کرست عصبی(neural crest) هستند و ویتیلیگو تا حدودی سگمنتال است که منتج به انتشار عصب ها مشود و وجود تغییراتی در تعریق و ساختار عصب رانشان می دهد. ایمونوهیستوشیمی افزایش نروپپتید Y در درون و اطراف ضایعات را نشان می دهد.ضایعات ویتیلیگو افزایش سطوح نوراپینفرین و کاهش فعالیت استیل کولین استراز پاراسیمپاتیتیک می شود. افزایش نروترانسمیترها(neurotransmitters) تأثیر سیتوتوکسیک مستقیم بر سلول دارد یا اینکه از طریق (vasoconstriction) لوکال که منجر به هیپوکسی و پراکسید هیدروژن(H2O2) ناشی از استرس متعاقب می شود تأثیر مستقیم داشته باشد. شواهد موجود نشان می دهدکه ویتلیگو غالبا در طی افزایش استرس ظاهر میشود.تغییر در سطح سرم اپینفرین و نوراپینفرین (NE) وجود دارد.امامیزان این تغییرات مشخص نیست. شواهد قانع کننده برگرفته از مقادیر اسید homovanillic و اسید vanillmandelic اوره 24ساعته مباشد که میزان آنها با آغاز تاخیری یا بیماری تهاجمی به طور معنی داری افزایش یافت. سرچشمه نوروترانسمیت های مازاد مشخص نیست. زیرا انتهاهای عصب آزاد(terminal) و کراتینوسیت ها قادرند آنها رابا هم سنتز و ترشح کنند. غلظت لوکال زیاد NE با کاهش فعالیت فنیل اتانول آمین- متیل ترانس فراز و افزایش فعالیت تیروزین هیدروکسیلاز ارتباط دارد.سطوح بالای catecholamine ها احتمالا با افزاش عالیت درون ضایعه ایی آنزیمی catechol-o-methyltransferase که معمولا توروترانسمیترها را خنثی کند و محصولات سمی تولید می کند ارتباط دارد. این محصولات می توانند بعدا به سلول آسیب برسانند.

جدول 5. ژن های داوطلب ویتیلیگو

فرضیه اتوسیتوتوکسیک(Autocytotoxic hypothesis)
متابولیت های توکسیک یا سمی چه مثل فنول یا کینون محیطی باشند و چه ناشی از مسیرهای سنتز ملانین ، انباشته میشوند ، به ملانوسیت افرادی که از نظر ژنتیک مستعد هستند آسیب می زنند.تصور میشود که لکودرمای شیمیایی از طریق توقف آنزیم ها در مسیر ملانین رخ میدهد. نظربه اینکه تیروزین که خود نوعی فنول است وارد مسیرهایی میشود که گاه و بیگاه ملانین تولید می کنند در نتیجه محصولاتی حاصل می شود که از نظر الکتریکی ناپایدار هستند و به سایر سوبسترا های سلولی آسیب میزنند.نقص و عیب در رسپتور ملاتونین ممکن است منجر به محصولات فرعی سمی بدون افزایش در سنتز ملانین شود که خود باعث آسیب سلولی میشود. با وجود اینکه این موضوع فقط در حد یک احتمال است،اما شواهد علمی محکم مبنی بر رسپتورهای ملاتونین کارکردی در ملانوسیت ها وجود ندارد.

تئوری بیوشیمی ویتیلیگو
این تئوری بیان می کند که اختلال تنظیمی مسیرهای biopterin ،زمینه سیتوتوکسیسیتی ملانوسیت و ویتیلیگو را فراهم می کند. پتریدین های (6R)-L-erythro 5,6,7,8 tertrahydrobiopterin (6BH4) و (7R)-L-erythro 5,6,7,8 tertahydropterin (7BH4) در ویتیلیگو افزایش میابند. 6BH4یک کوفاکتور اساسی برای فنیل آلانین هیدروکسیلاز به شمار می رود. فنیل آلانین هیدروکسیلاز آنزیمی است که فنیل آلانین رژیم غذایی را به تیروزین تبدیل میکند. افزایش 6BH4 چه در اثر فعالیت زیاد آنزیم سنتز کننده آن یعنی GTP سیکلوهیدرولاز 1 و چه در اثر کاهش بازچرخه زنی(recycling) آنزیم 4a-هیدرواکسی BH4 دهیدراتاز مسیر متابولیکی رابه سمتی هدایت میکندکه منجر به تجمع محصولات فرعی 7BH4و H2O2 میشود. افزایش 7BH4 باعث توقف فنیل آلانین هیدرواکسیلاز میشود و بیشتر منجر به افزایش 6BH4 میشود. 6-biopterin در غلظت های بالا سیتوتوکسیک است.

فرضیه استرس اکسیداتیو
مشخص نیست که چرا پوست ضایعه دار و بدون ضایعه هر دو در بیماران مبتلا به ویتیلیگو دارای مقدار بسیار کم آنزیم کاتالاز هستندکه با سطوح بالای H2O2 در سرتاسر اپیدرمی ارتباط دارد. یک پلیمورفیسم تک نوکلئوتیدی در ژن کاتالاز ممکن است در کارکرد و assembly زیرواحد آنزیم تداخل داشته باشد و این مسئله در بیماران مبتلا به ویتیلیگو بشتر رخ می دهد.تجمع H2O2 نیز باعث تجزیه جایگاه کاتالاز و در نتیجه کاهش کارکرد آن میشود. مسیرهای سنتز ملانین مختل که 6-biopterin را درگیر می کنند مقدار زیادی H2O2 تولید می کنند. از دیگر توضحات ممکن در این باره می توان به افزایش NE و مونوآمین اکسیداز، تولید H2O2 به عنوان محصول فرعی وکاهش فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز اشاره کرد.آخر از همه اینکه جذب ناقص کلسیم می تواند فعالیت thioredoxin/thioredoxin را دستخوش تغییر کند.

فرضیه Melanocytorrhagy
این نظریه به توضیح پدیده Koebner میپردازد.چرا که این نظریه معتقد است که اتصال ملانوسیت ها ضعیف است و از اینروminor friction وبقیه استرسها می تواند باعث حرکت رو به بالا و از بین رفتن آنها شود. چهار دقیقه سایش روی پوست بدون ضایعه، در بیماران مبتلا به NSV بعد از 4 تا 24 ساعت باعث detachment ملانوسیت شد. Tenascin،مولکول ماتریکس خارج سلولی که مانع چسبندگی ملانوسیت ها به فیبرونکتین میشود در پوست ویتیلیگویی بالا رفته و باعث فقدان ملانوسیت ها یا repopulation بی اثر میشود.

فرضیه کاهش بقای ملانوسیت
نظریه دیگر که وجود دارد این است که آیا کمبودsurvival signals ، منجر به آپوپتوسیس ملانوسیت میشود یا نه؟ . فاکتور سلول بنیادی (stem)برگرفته از کراتینوست با اتصال به رسپتور کیناز تیروزین c-kit غشا ،رشد ملانوسیت و بقای آنرا تنظیم می کند.کاهش قابل توجه تعداد رسپتورهای c-kit در ملانوسیت های اطراف ضایعه(perilesional ) در ملانوسیت ها و بیان کم فاکتور سلول بنیادی((stem کراتینوسیت های اطراف به پاتوژنز ویتیلیگو کمک می کند.

خلاصه نظریه های اتیولوژی
گرچه واضح است که پروسه های پاتوفیزیولوژیکی متعدد و متفاوت در بیماری ویتیلیگو وجود دارد، اما علت این بیماری هنوز ناشناخته است. فرضیه اتوایمون به خاطر ارتباط((association ژنتیکی و مطالعات linkage ژنتیکی همراه با ایمون سلولی و هومورال بیشتر از بقیه فرضیه ها مورد تأیید است . دلایل و شواهد محدود در مورد نظریه های ، سیتوتوکسیک و نروهومورال در دست است. نظریه های جدیدتر مثل melanocytorrhagy و بقای ملانوسیت تازه مطرح شده اند و داده های آنها هنوز نتیجه کاملی در بر نداشته است. از آنجا که تمام این نظریات فقط در حد احتمال هستند، در نتیجه به نظر میرسد که ویتیلیگو در واقع طیفی از اختلالات را شامل می شود که به صورت یک فنوتیپ مشترک آشکار میشود.

توصیه های اضافی
در بیماری که دپیگمنتاسیون تازه در آن آغاز شده ((new-onset ،معاینه فیزیکی و سابقه، معمولا تشخیص ویتیلیگو راثابت خواهد کرد؛آزمایش با Wood’s lamp به تعیین میزان صحیح درگیری صرفنظر از تیپ پوستی کمک خواهد کرد(شکل 8).در مواردی که تشخیص کمتر مشهود است،ارزیابی هیستوپاتولوژیک معمولا تشخیصی است.نمونه ها باید در صورت امکان از هر دو پوست نرمال و ضایعه دار باشند.زیرا مقایسه این دو به تشخیص صحیح تر کمک می کند. نمایش ناهنجاری های عملکرد تیروئید با آزمون هورمون تحریک کننده تیروئید(TSH) و بیماری اتوایمون با آزمون آنتی بادی antinuclear(ANA) باید در تمام بیماران لحاظ شود. مطالعات سرم شناسی و آزمایشات چشم پزشکی و شنوایی سنجی باید بر روی بیمارانی انجام گیرد که سیمپتوماتیک هستند و یا سابقه خانوادگی مثبت در این مورد دارند. بیمارانی که ویتیلیگو در آنها قسمتی از سندروم سیستمیک است، با multisystem dysfunction مواجه اند که بر این اساس بیماری خود را بروز میدهند و در هنگام تولد و دوران طفولیت آشکار خواهد شد؛.ارزیابی QOL(کیفیت زندگی) برای تمام بیماران ضروری است. چنانچه مشخص شود که تاثیر psychosocial قابل ملاحظه وجود دارد- که غالبا نیز وجود دارد – مراجعه به خدمات مشاوره ایی بسیار مفید خواهد بود و به بیمار کمک خواهد کرد.وتیلیگو در اشکال پلی ژنیک، چندفاکتوری و غیرمندلی ارثی است و نفوذپذیری ناقص دارد.مفاهیم پاتوژنتیکی مختلفی مطرح شده است و شواهد و ادله علمی نیز آنها را تأیید کرده اند. اخیرا "نظریه تقارب" پیشنهاد داد که هیچ مکانیسمی به تنهایی برای توضیح پاتوژنز کفایت نمی کند. با وجود اینکه ویتیلیگو اختلال فیزیکی مسقیم به همراه ندارد، اما تحمل بارpsychosocial آن بسیار سنگین است و بهبود QOL(کیفیت زندگی) باید مهمترین اقدام پیامد در آزمایشات بالینی در آینده باشد.